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Zwei neue Gegenspieler auf der immunologischen Waagschale
Dem immer noch unzureichend beforschten ATP-Rezeptor P2Y11 ist Martin Thurnher, Leiter des Immunologischen Labors an der Univ.-Klinik für Urologie, schon seit geraumer Zeit auf der Spur. Dessen entzündungshemmende Rolle und das Zusammenspiel mit den immunrelevanten Playern CXCR7 und CXCR4 konnte er nun gemeinsam mit PostDoc Dominik Klaver näher beleuchten.
Entzündung oder Entzündungshemmung? Diese entscheidende Frage versuchen Martin Thurnher und Dominik Klaver von der Univ.-Klinik für Urologie (Direktor: Wolfgang Horninger) mit Blick auf die Aktivierung des purinergen Rezeptors P2Y11 auch in ihrer jüngsten, im wissenschaftlichen Fachjournal Cellular and Molecular Life Sciences veröffentlichten Forschungsarbeit zu beantworten.
Der ATP Rezeptor P2Y11 ist ein unkonventioneller, G protein-gekoppelter Rezeptor aus der P2Y Familie, der u.a. auch schon den Dendritischen Zellen des Immunsystems zugeordnet wurde. Bereits in vorangegangenen Arbeiten konnte Martin Thurnher mit seinem Team erstmals mittels Transkriptomanalyse in humanen Makrophagen nachweisen, dass die Signalwege von P2Y11-Rezeptoren Entzündung hemmen. Dementsprechend wird der P2Y11-Rezeptor auf anti-inflammatorischen Makrophagen aufreguliert. Der aktivierte P2Y11-Rezeptor kommuniziert mit dem Interleukin-1-Rezeptor, wodurch die Produktion von Tumornekrosefaktor (TNF), einem entzündungsfördernden Signalstoff des Immunsystems, stark gedrosselt wird.
BU: CXCR4 wirkt hemmend, indem er das cAMP-abbauende Enzym PDE4 rekrutiert.
Auch in der aktuellen Forschungsarbeit haben Thurnher und Klaver Transkriptomanalysen bzw. Sekretomanalysen in humanen Makrophagen durchgeführt. „In dieser Analyse haben wir uns 20 Chemokin-Rezeptoren angeschaut, nur zwei davon haben reagiert, nämlich CXCR4 und CXCR7. Diese extreme Selektivität spricht für eine wichtige Rolle und für eine enge Beziehung dieser beiden Rezeptoren“, erklärt Martin Thurnher. Es zeigte sich, dass P2Y11 und IL-1R gemeinsam den EGF-Rezeptor (Epidermal Growth Factor Receptor) aktivieren, was wiederum die CXCR7-Expression hochreguliert. Die Expression von CXCR7 steht dabei in Abhängigkeit von der Menge an zyklischem Adenosinmonophosphat, cAMP, das für seine entzündungshemmende Wirkung bekannt ist. In einem dynamischen Balanceakt, regulieren sich CXCR7 und CXCR4 also wechselseitig, was letztlich darüber entscheidet, ob der anti-inflammatorische oder der entzündliche Weg beschritten wird. „Die Regulation dieser Wechselbeziehung geht dabei vor allem über cAMP. Die anti-inflammatorische Schiene geht über CXCR7, der nicht an G-Proteine koppelt, während CXCR4 pro-inflammatorisch wirkt und die anti-inflammatorische Schiene hemmt. Wird CXCR7 vollständig aktiviert, übernimmt er die Kontrolle und unterdrückt CXCR4“, beschreibt Klaver den immunologischen Prozess.
Die Erkenntnis, dass die P2Y11/CXCR7-Signalübertragung entzündungshemmende Wirkung hat, könnte auch therapeutisch relevant sein. „Will man etwa die entzündliche Schiene hemmen, könnte man mit künstlichen Agonisten P2Y11 oder CXCR7 direkt ansteuern und auf diese Art Zellschutz aktivieren. Das ist bei Gewebeschäden in der Lunge und auch in Blutgefäßen relevant. Allerdings machen sich Tumorzellen beispielsweise beim Prostatakarzinom diesen Schutzmechanismus zunutze, um sich gegen immunologische oder chemotherapeutische Angriffe zu schützen. Hier sollte der P2Y11-CXCR7-Signalweg unterdrückt werden. Das zeigt, wie wichtig die Kontrolle über das Wechselspiel dieser Rezeptoren ist“, resümiert Martin Thurnher, der mit Dominik Klaver bereits den nächsten Mitspieler dieses Signalwegs im Visier hat.
(07.05.2024, Text: D. Heidegger, Bilder: M. Thurnher)
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Labor für Immunologie und Immuntherapie
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Erstmals nachgewiesen: P2Y11 Rezeptor auf immunsuppressiven M2 Makrophagen
ATP Rezeptor P2Y11: potentes Ziel für entzündungshemmende Strategien